High phenotypic variability in Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease / Elevada variabilidade fenotípica na doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker

ABSTRACT Gerstmann-Sträussler-Scheinker is a genetic prion disease and the most common mutation is p.Pro102Leu. We report clinical, molecular and neuropathological data of seven individuals, belonging to two unrelated Brazilian kindreds, carrying the p.Pro102Leu. Marked differences among patients were observed regarding age at onset, disease duration and clinical presentation. In the first kindred, two patients had rapidly progressive dementia and three exhibited predominantly ataxic phenotypes with variable ages of onset and disease duration. In this family, age at disease onset in the mother and daughter differed by 39 years. In the second kindred, different phenotypes were also reported and earlier ages of onset were associated with 129 heterozygosis. No differences were associated with apoE genotype. In these kindreds, the codon 129 polymorphism could not explain the clinical variability and 129 heterozygosis was associated with earlier disease onset. Neuropathological examination in two patients confirmed the presence of typical plaques and PrPsc immunopositivity.

RESUMO A doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker é uma doença priônica genética, cuja mutação mais frequente é p.Pro102Leu. Descrevem-se dados clínicos, moleculares e neuropatológicos de sete indivíduos em duas famílias não relacionadas com p.Pro102Leu. Diferenças notáveis entre os pacientes em relação à idade de início, duração da doença e apresentação clínica foram encontradas. Na primeira família, dois pacientes apresentaram demência rapidamente progressiva e três apresentaram fenótipo de ataxia com idade variáveis de início e duração da doença. Nesta família, a idade de início entre mãe e filha diferiu em 39 anos. Na segunda família, fenótipos diferentes foram observados e idades precoces de início dos sintomas foram associadas à heterozigose no códon 129. Não houve diferença em relação ao genótipo do gene da apoE. O genótipo do códon 129 não foi responsável pela variabilidade clínica; heterozigose no códon 129 esteve associada ao início precoce da doença. O exame neuropatológico em dois pacientes confirmou presença de placas típicas e imunohistoquímica para PrPsc.

Estudo funcional de mutantes da proteína prion celular associados às doenças por prion / Functional study of mutant cellular prion protein associated with prion diseases

A proteína prion celular, PrPC, tem sido relacionada a doenças neurodegenerativas que atingem animais e o homem conhecidas como encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSEs), ou doenças por prions. Cerca de 15% das TSEs são genéticas e classificadas de acordo com a presença de mutações no gene codificador de PrPC e com o fenótipo da doença. Postula-se que mutações pontuais associadas à doenças genéticas por prions promovam a conversão espontânea de PrPC à proteína prion scrapie (PrPSc), sua forma infecciosa, por uma diminuição da estabilidade da forma nativa de PrPC. A patogênese das TSE foi associada por muito tempo à toxicidade de PrPSc entretanto, dados mais recentes apontam que esta pode relacionar-se também a perda de função de PrPC. Várias funções têm sido atribuídas a PrPC, sua associação a diversas moléculas na superfície celular indica que esta participa como organizadora de plataformas dinâmicas para a associação de vários módulos de sinalização. Nosso grupo caracterizou a ligação entre PrPC e laminina (Ln), proteína de matriz extracelular, e também a STI1, uma co-chaperonina, e que essas associações são responsáveis por desencadear adesão, diferenciação e sobrevivência neuronal bem como formação e consolidação de memória. O presente estudo avalia alterações funcionais nas moléculas de PrPC com mutações associadas a TSEs. Estas mutações estão localizadas próximas ou nos sítios de interação de PrPC com Ln (177N, 179I, 182A e 199K) e STI1 (101L, 104L, 116V). ...